Связь между COVID-19 и жировым гепатозом: что известно и что ожидается

Связь между COVID-19 и жировым гепатозом: что известно и что ожидается

Учитывая известные особенности патогенеза и клинические проявления COVID-19, целесо­образно долгосрочное наблюдение за больными, выжившими после тяжелого течения заболевания. Вместе с тем в связи с многофакторным влиянием вируса SARS-CoV-2 на организм необходимость реабилитационных мероприятий следует рассматривать не только для этой категории пациентов. Это обусловлено в том числе сложностью и вариативностью ущерба, причиняемого вирусом, в сочетании с уже существующими ранее хроническими заболеваниями пациентов, что означает отсутствие единого, специфичного для COVID-19 метода определения потребности в реабилитации. Очевидно, что пациенты с COVID-19 с большей вероятностью могут испытывать негативные физические и психологические эффекты после разрешения болезни, особенно при тяжелом течении заболевания с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии . Следует отметить, что настоящее время подробные сведения о прогнозе после COVID-19 отсутствуют . Тем не менее повреждающее воздействие вируса не только на органы дыхания, но и желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарную систему, необходимо учитывать не только во время клинических проявлений COVID-19, но и в восстановительный период. Вероятно, что после COVID-19 большинству пациентов потребуется легочная реабилитация. В некоторых случаях необходимой мерой будет коррекция мышечной дисфункции посредством физических упражнений и физиотерапевтических методов, а также психосоциальная поддержка .

Связанные вопросы и ответы:

Как COVID-19 влияет на жировой гепатоз

Интересные данные исследований касаются людей с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Оказалось, что пациенты с НАЖБП более тяжело болеют COVID–19, у них выше риск прогрессирования этого заболевания и более высокая вероятность нарушения функции печени от момента поступления в стационар до выписки.

Онкологические пациенты, в том числе — с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), имеют более высокий риск развития COVID–19 и худшие результаты его лечения. По отношению к ним нужно быть очень внимательными, особенно в случае быстрого ухудшения состояния. Лечение этих больных должно проводиться без отсрочек. Все медицинские сообщества выпустили специальные рекомендации по лечению пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени и онкологическими заболеваниями в условиях пандемии.

Российские врачи, в частности, специалисты Сеченовского университета, тоже занимались анализом течения COVID–19 при заболеваниях печени. Они показали, что снижение уровня альбумина не выступает маркером печёночной дисфункции, как мы привыкли считать в гепатологической практике. В случае коронавирусной инфекции этот показатель отражает тяжесть системного воспаления. При этом порог снижения альбумина очень высокий — 35 г/л, что имеет хорошую диагностическую точность.

Медики установили, что уровень альбумина статистически значимо различался между группами выздоровевших (среднее значение 38,3±5,7 г/л) и умерших. Выявлена достоверная обратная связь между уровнем альбумина и смертельным исходом и переводом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).

Существуют ли какие-либо доказательства связи между COVID-19 и жировым гепатозом

Жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (МАЖБП), также известная как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
Постковидный синдром (PACS) включает симптомы, поражающие различные системы органов, включая нейрокогнитивные, вегетативные, желудочно-кишечные, респираторные, скелетно-мышечные, психологические, сенсорные и дерматологические кластеры.
По оценкам, 50-80% пациентов с COVID-19 испытывают один или несколько симптомов через 3 месяца после выписки из больницы.
Но проблемы с печенью проявляются и в острой фазе.
Примерно у половины пациентов во время острого заболевания могут быть повышенные печеночные пробы, но, по-видимому, есть подгруппа пациентов, у которых аномалия сохраняется и после выписки.
Кроме того, в литературе есть сообщения о пациентах, у которых развилось повреждение желчных внутрипеченочных протоков, по-видимому, как следствие инфекции COVID-19.
Материалы и методы
Исследователи ретроспективно выявили 235 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в период с июля 2020 года по апрель 2021 года.
Из анализа были исключены пациенты, злоупотребляющие алкоголем, а также пациенты с диагнозом гепатита B или C.
В целом 69% были мужчинами, а средний возраст составлял 61 год.
При более позднем клиническом посещении для выявления симптомов PACS все пациенты прошли скрининг на МАЖБП.
МАЖБП определялась как наличие стеатоза печени в сочетании с избыточной массой тела/ожирением или сахарным диабетом 2 типа.
Стеатоз печени определяли по контролируемому параметру затухания с помощью транзиентной эластографии.

Результаты

19,2% пациентов была назначена искусственная вентиляция легких, а средняя продолжительность госпитализации составила 11,7 дня.

У пациентов наблюдались симптомы PACS в среднем через 143 дня после появления симптомов COVID-19, при этом у 77,5% были симптомы по крайней мере одного кластера PACS.

Из этих кластеров 34,9% были нейрокогнитивными, 53,2% респираторными, 26,4% скелетно-мышечными, 29,4% психологическими, 25,1% дерматологическими и 17,5% сенсорными.

Все пациенты со стеатозом печени также имели МАЖБП, и это включало 55,3% исследуемой популяции.

Клиницистам удалось определить индекс стеатоза печени (HSI) у 103 из 235 пациентов.

Из них 50% имели МАЖБП при поступлении по поводу острого COVID-19, а 48,1% имели МАЖБП при выписке.

При последующем посещении у 71,3% была диагностирована МАЖБП.

Не было статистически значимой разницы в использовании глюкокортикоидов или тоцилизумаба во время госпитализации между пациентами с МАЖБП и без нее, а использование ремдесивира в популяции пациентов было незначительным.

Учитывая, что распространенность МАЖБП среди исследуемой популяции более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции, авторы предполагают, что МАЖБП может быть новым кластерным фенотипом PACS, который может привести к долгосрочным метаболическим и сердечно-сосудистым осложнениям.

Потенциальным объяснением является потеря безжировой массы тела во время госпитализации по поводу COVID-19 с последующим накоплением жира в печени во время выздоровления.

Другие инфекции также показали связь с увеличением заболеваемости МАЖБП, включая ВИЧ, Heliobacter pylori и вирусный гепатит.

Авторы опасаются, что инфекция COVID-19 может усугубить основные заболевания и привести к более тяжелому состоянию болезни МАЖБП.

Исследование ограничено ретроспективным характером, небольшим размером выборки, ограниченным последующим наблюдением и отсутствием контрольной группы.

Заключение
PACS - продолжающееся воспалительное состояние после инфицирования SARS-CoV-2, которое связано с повышенным риском МАЖБП, согласно анализу пациентов одной из клиник Канады, опубликованному в Open Forum Infectious Diseases.
Полученные данные подчеркивают необходимость вакцинации против COVID-19 и принятия соответствующих мер предосторожности, потому что заражение новой коронавирусной инфекцией может привести к самым различным последствиям помимо респираторного заболевания.

Какие факторы риска могут увеличивать риск развития жирового гепатоза у пациентов с COVID-19

Неалкогольная жировая болезнь печени называют еще жировым гепатозом, стеатозом или жировой дистрофией печени. Возникает это заболевание вследствие отложения в клетках печени большого количества капель жира. Если вовремя не начать лечение, может начаться воспаление — стеатогепатит. В свою очередь, в дальнейшем может развиться фиброз жизненно важного органа, а затем и цирроз.

НАЖБП — явление довольно распространенное. По последним данным, в России это заболевание диагностировано у 37% амбулаторных больных. Эти цифры могут не отражать истинного положения вещей, так как многие случаи заболевания пока могут быть не выявлены, ведь начало болезни протекает незаметно.

Стеатоз связан с ожирением. Мы становимся все менее подвижными, а склонность потреблять намного больше калорий, чем расходуется, остается. Избыточный вес или ожирение разной степени тяжести свойственны более чем половине жителей России трудоспособного возраста. Статистика по миру еще хуже.

К прочим факторам риска развития стеатоза врачи относят сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром, нарушение жирового обмена, или дислипидемию, при которой нарушается баланс между уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) и другие нарушения обмена веществ. Кроме того, имеет значение генетическая предрасположенность к НАЖБП. Способствуют развитию заболевания также нерациональный режим питания, слишком быстрая потеря массы тела, голодание и чрезмерно строгие диеты . Негативное влияние способны также оказывать некоторые лекарственные препараты с гепатотоксическим действием.

Как COVID-19 влияет на метаболизм жиров в печени

Вопросы взаимовлияния полиморбидности и COVID-19 являются предметом активного изучения. Показано, что наличие патологии легких, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД), ожирения, хронической болезни почек существенно ухудшает прогноз пациентов с COVID-19 . Так, ожирение связано с почти трехкратным увеличением риска тяжелой формы COVID-19 с прямой зависимостью между увеличением индекса массы тела (ИМТ) и долей пациентов с тяжелым течением заболевания . Результаты последних исследований также свидетельствуют о влиянии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на клиническое течение COVID-19 . Показано, что ранее существовавшая НАЖБП связана с тяжелым течением заболевания и смертью от COVID-19 , а также повышением исходного риска заражения COVID-19 . Механизм взаимодействия НАЖБП с COVID-19 реализуется несколькими путями. Во-первых, у пациентов с НАЖБП нарушена регуляция врожденного иммунитета , что может вызывать повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) . Кроме того, некоторые механизмы, связанные с НАЖБП, такие как нарушение синтеза липидов, могут усилить воспалительный иммунный ответ, который может привести к «цитокиновому шторму» при заражении SARS-CoV-2 . В дополнение к этому поляризация клеток Купфера также может активизировать воспалительные процессы, что приводит к повышению вирулентности SARS-CoV-2 и, следовательно, к неконтролируемой репликации вируса и повреждению клеток органов . НАЖБП увеличивает печеночную экспрессию критических точек входа вируса. SARS-CoV-2 может проникать в клетки через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые в основном экспрессируются в холангиоцитах и гепатоцитах. У пациентов с НАЖБП наблюдается активация печеночного АПФ2; таким образом, это может повлиять на вирулентность SARS-CoV-2 и тяжесть течения COVID-19 у пациентов с НАЖБП . В свою очередь повреждение печени, которое часто наблюдается у пациентов с тяжелым течением COVID-19, также скорее всего вызвано иммуноопосредованным системным воспалением . Повреждение печени, вызванное ранее существовавшей НАЖБП и SARS-CoV-2, может иметь общий иммунологический механизм и происходить синергетически. Это может быть объяснением того, почему пациенты с НАЖБП более уязвимы к инфекции SARS-CoV-2 и тяжелым последствиям COVID-19.

Могут ли антивирусные препараты, используемые для лечения COVID-19, влиять на развитие жирового гепатоза

¹Омский государственный медицинский университет; 644043, Россия, Омск, ул. Ленина, д. 12
²Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого; 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Резюме
Лекарственные поражения печени представляют собой важную проблему не только для гепатологии и гастроэнтерологии, но и для внутренней медицины в целом, что обусловлено сложностями правильной и своевременной диагностики этой патологии. В первой части обзора рассмотрены основные механизмы повреждения печеночной ткани и клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), обусловленная вирусом SARS-CoV-2, стала вызовом системам здравоохранения всех стран мира. Приобретенный за прошедший год мировой клинический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией позволяет выделить ряд актуальных клинических аспектов, одним из которых является лекарственное поражение печени, связанное с лечением COVID-19. Во второй части обзора рассмотрены возможные механизмы влияния инфекции COVID-19 на гепатобилиарную систему, которые включают вирусную цитотоксичность, вторичный эффект иммунной дисрегуляции; гипоксию в результате дыхательной недостаточности и последующее ишемическое повреждение печени; реактивацию уже существующей патологии и лекарственное поражение печени. Установлено, что большое число лекарственных препаратов, применяемых для лечения COVID-19, – противовирусные средства, антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, стероиды и др., обладают гепатотоксическими эффектами и могут вызвать повреждение печени. В условиях пандемии COVID-19 для пациентов с новой коронавирусной инфекцией и лекарственным поражением печени особое значение имеет рациональный, патогенетически обоснованный выбор гепатопротективного препарата. В завершающей части обзора рассмотрены возможности полиионного сукцинат-метионинового комплекса в лечении лекарственных поражений печени и приводится клинический пример применения препарата у пациента с лекарственным поражением печени на фоне лечения COVID-19.
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, новая коронавирусная инфекция (COVID-19), лечение, гепатотоксичность, гепатопротектор, полиионный сукцинат-метиониновый комплекс
Для цитирования: Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Лекарственные поражения печени: возможности полиионного сукцинат-метионинового комплекса во время пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Медицинский совет. 2021;(15):110-121. doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-110-121.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Как жировой гепатоз влияет на течение COVID-19

По различным оценкам, частота повышения концентрации печеночных ферментов у пациентов с COVID-19 варьирует от 9 до 24,7% , при этом уровень повышения печеночных ферментов тем выше, чем тяжелее состояние пациентов. Например, средний уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) у пациентов в отделении интенсивной терапии превышает 400 ЕД . В редких случаях поражение печени может прогрессировать вплоть до ее ишемии.

Патогенез поражения печени у пациентов с COVID-19 еще полностью не изучен, но предложено несколько механизмов . Одним из них является прямое повреждение клеток печени SARS-CoV-2 путем воздействия на рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который широко экспрессируется в клетках печени. Это может привести к повреждению гепатоцитов и дисфункции печени . Другим вероятным механизмом считают чрезмерный иммунный ответ на вирус, который может вызвать воспаление и повреждение ткани печени . Нельзя также исключить, что повреждение печени у пациентов с COVID-19 связано с наличием хронических заболеваний печени — цирроза, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и др. . Некоторые препараты, используемые для лечения COVID-19, такие как ремдесивир, парацетамол и другие, могут вызывать повреждение печени в качестве побочного эффекта .

Патогенез повреждения печени у пациентов с COVID-19 остается до конца неясным и, вероятно, имеет многофакторный характер, включая цитопатическое действие вируса, иммуноопосредованное воспаление, токсическое действие препаратов. Рядом авторов высказано предположение, что степень повышения уровня трансаминаз является маркером тяжести заболевания и независимым предиктором неблагоприятного исхода , тем более что гипоксическое состояние у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом может само по себе приводить к поражению печени.

Таким образом, изучение факторов, влияющих на поражение печени у пациентов с COVID-19, является актуальной проблемой.

Цель исследования — выявить факторы риска и изучить клинико-патогенетические особенности поражения печени у пациентов с COVID-19.

Могут ли пациенты с жировым гепатозом иметь более тяжелый переход COVID-19

Ученые выяснили, что коронавирус поражает печень человека напрямую , поскольку патологоанатомические исследования у пациентов с COVID-19 подтвердили присутствие вируса в тканях печени.

Согласно исследованиям ученых, вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку-хозяина с помощью взаимодействия своего S-белка и мембранного белка ACE2 человека. Рецептор ACE2 широко распространен в клетках сердца, поджелудочной железы, эпителия кишки, почек, в эндотелиях кровеносных сосудов и т. д., поэтому заражение коронавирусом приводит к системному повреждению организма человека.

Исследования показали, что в эпителиальных клетках выстилающие желчные протоки (холангиоциты) содержится мембранный белок ACE2, вирус SARS-CoV-2 связывается с ACE2 на холангиоцитах, что приводит к их дисфункции. В результате клетки печени подвергаются разрушению. Под воздействием вируса SARS-CoV-2 ухудшается барьерная и транспортная функция желчных кислот холангиоцитов. Что приводит к воспалению печени, и появлению тромбов в сосудах органа.

Кроме прямого поражения печени коронавирусом, повреждение органа происходит за счет бурной иммунной реакции организма , в результате чего происходит мощный выброс цитокинов (белки, которые образовываются иммунными клетками в ответ на проникновение в организм инфекции).

При высоком уровне цитокинов развивается системное воспаление : чем больше клеток, тем больше выделяемых цитокинов, а значит, и больше новых прибывших иммунных клеток. На этом фоне может развиться реактивный гепатит (вторичное, неспецифичное воспаление тканей печени).

Повреждение печени при коронавирусе происходит и за счет гипоксии (кислородного голодания), развивающейся на фоне легочной недостаточности . Гипоксия, возникающая при пневмонии, является причиной ишемического повреждения печени у пациентов с коронавирусной инфекцией. Снижение содержания кислорода при гипоксических состояниях могут привести к гибели клеток печени.

Также осложнение на печень после коронавируса вызывают лекарственные препараты : антибиотики, противовирусные, жаропонижающие, гормональные, противовоспалительные и препараты других групп, применяемые при лечении COVID‑19. Многие из медикаментозных препаратов, которые рекомендованы при лечении коронавируса обладают токсическим действием на печень, тем самым вызывая ее повреждение.

Форма течения коронавирусной инфекции тесно связана со степенью поражения печени. При легкой или бессимптомной форме COVID-19 нарушения функции печени считаются легкими и способными к быстрому восстановлению. При этом изменения ферментов печени носят временный обратимый характер. У пациентов с тяжелым течением болезни чаще выявляется значительное нарушение функций печени.

Также ученые отмечают, что хронические заболевания печени (хронический вирусный гепатит, цирроз, неалкогольное ожирение печени и др.) ухудшают прогноз течения COVID‑19. Так, например, пациентам с хроническим гепатитом В при инфицировании коронавирусной инфекцией может потребоваться больше времени, чтобы вывести вирус из организма. У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, значительно увеличивается риск поражения печени после коронавируса.

Ученые выяснили, что коронавирус поражает печень человека напрямую, поскольку патологоанатомические исследования у пациентов с COVID-19 подтвердили присутствие вируса в тканях печени.

Согласно исследованиям ученых, вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку-хозяина с помощью взаимодействия своего S-белка и мембранного белка ACE2 человека. Рецептор ACE2 широко распространен в клетках сердца, поджелудочной железы, эпителия кишки, почек, в эндотелиях кровеносных сосудов и т.д., поэтому заражение коронавирусом приводит к системному повреждению организма человека.

Как вирус поражает печень

Исследования показали, что в эпителиальных клетках выстилающие желчные протоки (холангиоциты) содержится мембранный белок ACE2, вирус SARS-CoV-2 связывается с ACE2 на холангиоцитах, что приводит к их дисфункции. В результате клетки печени подвергаются разрушению. Под воздействием вируса SARS-CoV-2 ухудшается барьерная и транспортная функция желчных кислот холангиоцитов. Что приводит к воспалению печени, и появлению тромбов в сосудах органа.

Прямое и косвенное поражение печени

Кроме прямого поражения печени коронавирусом, повреждение органа происходит за счет бурной иммунной реакции организма, в результате чего происходит мощный выброс цитокинов (белков, которые образовываются иммунными клетками в ответ на проникновение в организм инфекции).

При высоком уровне цитокинов развивается системное воспаление: чем больше клеток, тем больше выделяемых цитокинов, а значит, и больше новых прибывших иммунных клеток. На этом фоне может развиться реактивный гепатит (вторичное, неспецифичное воспаление тканей печени).

Какие меры профилактики рекомендуются для пациентов с жировым гепатозом, чтобы минимизировать риск заражения COVID-19

Жировой гепатоз возникает в результате отложения в клетках печени избыточного количества жира, который печень оказалась не в состоянии расщепить. Жировой гепатоз является самым распространённым в западном мире заболеванием печени. В США его распространённость достигает 15-30% от всего населения. В связи с учащением случаев ожирения в западном мире, это заболевание принимает масштабы эпидемии. Среди людей с избыточной массой тела, частота его возникновения возрастает до 50-90%. Жировой гепатоз может развиться в любом возрасте, в т. ч. у детей и подростков. Среди детей, страдающих ожирением, жировой гепатоз встречается в 40-50% случаев. В некоторых случаях отложение жира в клетках печени может привести к развитию хронического воспалительного процесса, цирроза печени, печёночной недостаточности и необходимости в трансплантации печени.

В большинстве случаев, жировой гепатоз является частью т. н. «метаболического синдрома» и ассоциируется с ожирением по абдоминальному типу, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и гиперлипидемией. Также, существует чёткая связь между жировым гепатозом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно и пациент не догадывается о его наличии. Как правило, жировой гепатоз обнаруживается случайным образом, когда по результатам лабораторных исследований крови выявляется повышение печёночных энзимов или при ультразвуковом исследовании печени.

Лечение жирового гепатоза сводится к устранению факторов риска, т. е. соблюдению соответствующей диеты, снижение массы тела, поддержание физической активности, снижение уровня липидов в крови при помощи медикаментов, а также контроль над сахарным диабетом. Специфического метода лечения жирового гепатоза до настоящего времени не найдено.